全球首款！阿斯利康Capivasertib申报上市，浅谈AKT抑制剂研发进展

来源：药渡

撰文：小时光     编辑：安非他命

6月12日，阿斯利康宣布FDA已受理其AKT抑制剂Capivasertib联合Faslodex（氟维司群）的新药申请（NDA），同时被授予了优先审评资格，用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在接受内分泌基础方案治疗过程中或之后疾病复发或进展。据悉，FDA将在今年第四季度做出审评决定。

Capivasertib是一款靶向三种AKT亚型（AKT1/2/3）的高效选择性抑制剂。此项NDA是基于一项代号为CAPItello-291的III期临床试验数据。

图1. Capivasertib药物知识图谱，来源：药渡数据

CAPItello-291是一项全球多中心、随机双盲III期临床试验。研究共纳入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者在接受芳香化酶抑制剂治疗期间或之后疾病复发或进展。研究旨在评估Capivasertib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群的疗效和安全性。

无进展生存期（PFS）方面，在全体人群中，Capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为7.2个月和3.6个月，HR=0.60（0.51-0.71，P＜0.001）。

在AKT通路异常人群中，Capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为7.3个月和3.1个月，HR=0.50（0.38-0.65，P＜0.001）。

在AKT通路未改变人群中（包括状态未知），两组的中位PFS分别为7.2个月和3.7个月，HR=0.70（0.56-0.88，P＜0.001）。

客观缓解率（ORR）方面，Capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的ORR分别为22.9%和12.2%；AKT通路改变人群中，两组的ORR分别为28.8%和9.7%。

安全性方面，Capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组出现任何不良事件的比例分别为96.6%和82.3%。

尽管在分析时，总生存期（OS）数据尚未成熟，但早期数据令人鼓舞。该试验将继续评估关键次要终点OS。

此次Capivasertib获优先审评资格，意味着AKT靶点在经历了多年艰难探索后终于迎来胜利的曙光。那么AKT靶点有什么样的作用机制？其研发进展如何？

AKT作用机制

AKT，也称为磷酸激酶B（PKB），是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，由三个基因（AKT1、AKT2和AKT3）编码。其中AKT1和AKT2存在较为广泛。AKT1可以阻止细胞凋亡从而促进细胞存活，被认为是许多类型癌症发生的主要因素；AKT2在褐色脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素反应组织中升高，是胰岛素信号通路中的重要信号分子，诱导葡萄糖转运。AKT2缺失导致小鼠轻度生长缺陷并表现出糖尿病表型（胰岛素抵抗）。AKT3主要在大脑中表达，其作用机制尚不清楚。

在肿瘤细胞中，AKT1参与细胞增殖和生长，促进肿瘤发生并抑制细胞凋亡；AKT2调节细胞骨架动力学，有利于肿瘤的侵袭和转移；AKT3在肿瘤发展中的作用目前则仍存在争议。

AKT作为PI3K/AKT/m-TOR信号级联的中心节点，在调节细胞存活、增殖、迁移和分化等多种细胞功能中发挥着关键作用。目前AKT已被证明可以作为多种疾病的治疗靶点，如卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌等，因此，AKT也吸引到了制药巨头和研究机构的关注。

AKT靶向药物研发进展

尽管AKT是肿瘤靶向治疗的一个极具潜力的靶点，但由于AKT亚型的高度同源性，使得开发选择性的AKT抑制剂异常困难。最早介入AKT抑制剂探索的公司和产品，如礼来的LY2780301、拜耳的BAY1125976、默沙东的MK-2206等均以失败告终。

随着近年来对AKT作用机制的不断探索，在AKT抑制剂研发领域，已逐渐取得一定的积极进展。

除了阿斯利康的Capivasertib外，罗氏的ipatasertib（GDC-0068）、来凯医药的afuresertib（LAE002）均已进入关键临床研究阶段，构成了全球AKT研发的第一梯队。

与此同时，国内还有海昶生物的WGI-0301、正大天晴的NTQ1062、珍宝岛药业的HZB0071和浙江大学的Hu7691，研发进度靠前。

表1. AKT抑制剂研发进展，来源：公开资料、公司公告

Ipatasertib

Ipatasertib是罗氏研发的一款口服、高度特异性的AKT抑制剂。在一项代号IPATential150的随机对照、双盲III期临床试验中，研究者评估了ipatasertib联合阿比特龙一线治疗转移性前列腺癌（mCRPC）的疗效。

该研究共纳入1101例患者，被随机分为两组，一组接受ipatasertib+阿比特龙+泼尼松（ipatasertib组），另一组接受安慰剂+阿比特龙+泼尼松治疗（安慰剂组）。结果显示，在PTEN（一种抑癌基因）丢失的患者中，ipatasertib组患者的中位影像学PFS（rPFS）为18.5个月，明显优于安慰剂组的16.5个月。对于没有PTEN缺失的患者，从亚组分析结果看，没有明显的rPFS延长。

这一研究表明，对于PTEN丢失的mCRPC患者，ipatasertib+阿比特龙+泼尼松可以有效延长患者的PFS。

Afuresertib

Afuresertib是来凯医药于2018年获诺华授权引进的一款口服小分子泛AKT激酶抑制剂，强效抑制AKT1、AKT2和AKT3激酶，可抑制多种组织来源（包括乳腺、血液、结肠、卵巢和前列腺等）肿瘤细胞系的增殖，在多项临床试验中展示出良好的安全性和抗肿瘤疗效。

在临床前研究中，afuresertib已证实其在铂耐药卵巢癌细胞系中恢复铂/紫杉醇敏感性的能力。在诺华进行的Ib期研究中，afuresertib在铂耐药卵巢癌（PROC）患者中显示出潜在的抗肿瘤疗效，ORR为32.1%，PFS为7.1个月。

目前正在进行III期临床研究，旨在评价afuresertib+信迪利单抗+化疗（白蛋白结合型紫杉醇或多西他赛）联合治疗抗PD-1/PD-L1耐药的特定实体瘤患者的疗效和安全性。

WGI-0301

WGI-0301是新一代反义核酸AKT抑制剂，其采用了海昶生物具有全球知识产权保护的QTsomeTM核酸递送技术，解决了核酸胞内摄取效率低以及靶向性不足等关键问题，很好地满足了肝癌治疗需要。其I期临床试验旨在探索WGI-0301单药在实体瘤患者中的安全性、耐受性，以及初步的药代动力学、药效等数据。II期临床计划将于中美同步开展，以肝癌患者为主要受试群体，探索WGI-0301与PD-1、索拉菲尼等标准治疗联合用药的安全性、耐受性及有效性。

除肿瘤适应症外，DermBiont公司还开发了一款AKT外用制剂SM-020，治疗脂溢性角化病，处于Ⅱ期临床研究中。

小结
AKT介导的信号通路在肿瘤细胞代谢、存活、增殖、组织侵袭以及对化疗和靶向药物的耐药机制中发挥着重要作用，是抗肿瘤治疗中极具前景的靶点。未来AKT抑制剂的研究方向在于提高激酶选择性、降低给药剂量、扩大治疗窗口，以期发现疗效更好、更安全的临床药物。
目前阿斯利康有望率先撞线，罗氏、来凯医药紧随其后，不过新药研发格局变幻莫测，未来谁能在AKT赛道上笑傲江湖，我们拭目以待。

参考资料：

1. What Does the“AKT” Stand for in the Name“AKTKinase”? Some Historical Comments. Comments. Front. Oncol. 10:1329.

2. Recurrent AKT mutations in human cancers: functional consequences and effects on drug sensitivity. Oncotarget. 2016 Jan26; 7(4): 4241–4251.

3. Nicholas C Turner, Mafalda Oliveira, Sacha Howell, et al.Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial. 2022 SABCS abstract GS3-04.

4. Genentech's IPATential 150 Study Evaluating Ipatasertib in Combination With Abiraterone and Prednisone/Prednisolone Met One of Its Co-Primary Endpoints.

专栏作者

小时光

生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。

*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。